对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1G/2GTKI上经历过PD。在38例(63)患者中检测到EGFRT790M。1G/2GTKI的中位TTP为10.3个月(范围为1.375.8个月)，T790M组和T790M组分别为7.4月和13.6个月(HR，1.64;95CI，0.952.83;P0.07;补充图S5)。在T790M和T790M组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的EGFRTKI(65.8vs.61.9，P0.76)、以前使用过化疗(76vs.66，P0.75，检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天vs.175天，P0.75)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。

T790M和T790M疾病状态的基因组图谱

我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除EGFRT790M外）与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WES数据）的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群（63）中比治疗初期人群（45）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较T790M和T790M，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制抗TKI的样品。5例（8）患者出现MET改变，主要发生在T790M患者队列。在一名患者（A056）中，检测到导致MET外显子14跳跃（METex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（EGFR突变缺失）和12q扩增（包含MDM2和CDK4，通常用METex14扩增）。同样，我们没有在另一名T790M患者中检测到原发性外显子19缺失/L858R突变（A058），表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变（n10，17）和HER2扩增（n4，7）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P0.69和P0.54），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5，P0.09）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n5/7），并且由ClinVar注释为可能致病的（n6/7）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。

TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M患者相比，T790M患者TP53基因突变显著丰富(86vs.50，P0.01)，其中大部分(n36/37，97)为早期克隆事件(n36/37，97)，与T790M患者相比差异有显著性(P0.01)。此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P0.004)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，1.41；95CI，1.091.81；P0.008；补充图S8A)。特别是，并发的RB1/TP53改变(n